高效微粒空气 (HEPA) 过滤器是制药洁净室和无菌生产区域污染控制的基石。通过泄漏测试和 PAO测试确保其完整性不仅是 GMP 要求，也是一项关键的质量控制措施。FDA、EMA 和 ICH 等监管机构强调HVAC系统性能认证是环境控制策略的核心组成部分。
本指南提供使用 PAO 挑战法进行 HEPA 过滤器泄漏测试的分步且符合法规要求的方法。指南包含测试程序、验收限值、气溶胶浓度、文档要求以及面向 QA、QC、工程和验证团队的实际执行技巧。
1. 为什么 HEPA 过滤器泄漏测试是强制性的
A级和B级洁净室的HEPA过滤器旨在去除≥99.97%的≥0.3微米颗粒。任何针孔、密封不良或损坏都可能导致活体和非活体颗粒污染，从而危及无菌环境。进行泄漏测试是为了验证：
· 过滤介质或密封剂无破损
· 外壳中的正确安装
· 一致的气流模式和单向流动
泄漏测试通常在安装（IQ/OQ）时、鉴定（PQ）期间以及作为持续过程验证的一部分定期进行。
2. 监管和标准框架
· ISO 14644-3 附件 B6： HEPA/ULPA 过滤器测试方法
· IEST-RP-CC034： HEPA/ULPA 过滤器安装泄漏测试指南
· 欧盟 GMP 附件 1 (2022)：强调 A/B 级过滤器的完整性测试
· 21 CFR 第 211 部分：设施和设备要求
必须验证泄漏测试并记录所有测量仪器和气溶胶发生器的可追溯校准。
3. PAO/气溶胶光度计法概述
对 HEPA 过滤器进行泄漏测试最常用的方法是使用挑战性气溶胶的气溶胶光度计法。
3.1 测试原理
· 气溶胶被引入 HEPA 过滤器的上游。
· 光度计测量下游的颗粒浓度。
· 沿表面和周边扫描过滤器以检查是否有泄漏。
· 任何高于指定阈值的读数都表明存在泄漏。
3.2 所需设备
· 气溶胶发生器（拉斯金喷嘴或热力型）
· 校准的气溶胶光度计（0.001％分辨率）
· HEPA 测试端口访问（上游和下游）
· 风速计（用于单向气流检查）
所有设备必须在校准范围内，并且气溶胶必须产生足够的挑战浓度（通常上游为 10-20 μg/L）。
4. 泄漏测试分步程序
1.准备环境：确保洁净室是静态的并且 HVAC 处于运行模式。
2.引入挑战气溶胶：向上游注入以达到 80–100 μg/L 上游浓度。
3.确认上游浓度：开始扫描前使用光度计验证气溶胶水平。
4.扫描过滤器表面：以 2.5 厘米/秒的速度缓慢移动光度计探头穿过整个 HEPA 表面、密封线和垫圈界面。
5.文件读数：注意任何超过可接受的下游渗透的点。
6.如果检测到泄漏则进行密封：小泄漏可使用兼容的环氧树脂密封；大泄漏则需要更换过滤器。
7.重新测试直至结果合格。
5.验收标准
允许的最大下游渗透不应超过：
· 对于 A/B 级区域，上游浓度为0.01% (100 ppm)
· 0.03% (300 ppm)（非关键区域，如有需要）
例如：如果上游气溶胶 = 100 μg/L，则下游泄漏必须 <0.01 μg/L。
6. 文件和报告格式
每个测试必须记录以下参数：
· 过滤器序列号、类型、位置
· 测试日期、技术员姓名、SOP 参考
· 所用的气雾剂类型和发生器
· 上游浓度（μg/L）
· 带有扫描图的下游读数（通过/失败）
· 设备校准证书
· 已采取的纠正措施（如适用）
7. 常见挑战和故障排除
· 上游浓度低：调整气溶胶发生器压力或检查溶液质量
· 气流不均匀：可能表明集气室堵塞或过滤器负载不均匀
· 多个下游峰值：检查垫圈座、凝胶密封间隙
· 设备漂移：测试前验证校准和预热
必须对技术人员进行培训，使其能够识别误报并精确操作设备。
8. 频率和重新认证
必须进行泄漏测试：
· 初始安装时（IQ/OQ）
· 性能鉴定（PQ）期间
· 每年或每半年作为维护的一部分
· 更换过滤器或进行维护后
任何失败的测试都必须按照变更控制 SOP触发调查、根本原因分析和记录。
9. 示例数据表
| 过滤器 ID | 区域 | 上游浓度 (μg/L) | 最大下游读数 (μg/L) | 泄漏率（%） | 结果 |
|---|---|---|---|---|---|
| HEPA-A12 | B级 – 灌装室 | 95 | 0.005 | 0.0053% | 经过 |
| HEPA-B09 | A级 – LAF 风帽 | 102 | 0.021 | 0.021% | 失败 |
10. 最佳实践总结
· 测试前务必验证气溶胶发生器的输出
· 确保探针扫描速度和覆盖范围符合 SOP
· 使用分辨率至少为 0.001% 的光度计
· 记录检测到的任何泄漏的确切位置
采取纠正措施后重新测试整个面部
结论
使用 PAO 挑战法对 HEPA 过滤器进行泄漏测试是无菌药品生产中不可或缺的 GMP 要求。通过遵循符合 ISO 14644 及其附件 1 的系统化、记录完善的流程，工厂可以确保洁净室的完整性，并避免代价高昂的污染事件或检查违规。
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